对25,000多个原子进行纳秒级MD模拟，DeepMind开发基于ML的大规模分子模拟通用方法

编辑 | 萝卜皮

分子动力学 (MD) 模拟可以深入了解复杂的过程，但准确的 MD 模拟需要昂贵的 量子力学 计算。对于较大的系统，使用高效但不太可靠的经验力场。 机器学习 力场（MLFF）提供与从头计算方法相当的精度，速度更快更高效，但难以模拟大分子中的长程相互作用。

Google DeepMind 、柏林工业大学（Technische Universität Berlin）和卢森堡大学（University of Luxembourg）的研究人员提出了一种通用方法 GEMS，通过对「自下而上」和「自上而下」分子片段进行训练，来构建用于大规模分子模拟的准确 MLFF。

GEMS 允许以从头计算级别的质量，对超过 25,000 个原子进行纳秒级 MD 模拟，正确预测聚丙氨酸中不同螺旋基序之间的动态振动，并与溶剂化 Crambin 中大规模蛋白质-水波动的太赫兹振动光谱产生良好的一致性。该团队分析表明，从头开始精度的模拟对于理解动态生物分子过程是必要的。

研究以「Biomolecular dynamics with machine-learned quantum-mechanical force fields trained on diverse chemical fragments」为题，于 2024 年 4 月 5 日发布在《Science Advances》。

分子动力学（MD）模拟通过计算化学和生物过程中单个原子的运动，为理解分子属性和功能提供了解释。

然而，由于精确求解多体薛定谔方程的难度，目前仅适用于短期内少量原子的模拟，而近似的经验力场（FF）则因其计算效率而广泛应用于较大系统的模拟。

在需要额外准确性和灵活性的情况下，如研究酶反应时， 量子力学 /分子力学（QM/MM）模拟提供了一种替代方案，即将系统分为用从头算方法建模的小 QM 区域和用 FF 描述的大 MM 区域。

近年来， 机器学习 力场（MLFF）作为一种新的 MD 模拟手段出现，它结合了传统 FF 的计算效率和量子化学方法的高精度，通过在从头算参考数据上训练 机器学习 模型来预测能量和力，无需显式求解薛定谔方程。

虽然在小到中等规模系统的模拟中，MLFF 取得了成功，但构建适用于大型异质系统（如蛋白质或其他生物相关系统）的 MLFF 仍面临挑战。

图示：GEMS 模拟的解释。（来源：论文）

在最新的工作中，Google DeepMind 和卢森堡大学的研究人员提出了一种为大规模分子模拟构建精确 MLFF 的通用方法，称为 GEMS。

基于分而治之的原则，大型异质系统的 MLFF 在不同大小的分子片段上进行训练，这些分子片段仍然适合电子结构计算。这些碎片并不构成更大系统的分区；相反，它们可以是重叠的部分，甚至只是在结构上与原始系统相关。

在评估 MLFF 时，不会直接使用这些片段，而是仅在训练过程中使用，从而了解较大系统中存在的相关物理化学相互作用。

根据这些片段数据（包括水或溶剂分子），ML 模型推断重组原始系统，并能够预测完整的势能表面（PES），包括与溶剂的相互作用，这使得 GEMS 能够成功解决从头开始质量生物分子模拟的长期挑战。因此，GEMS 指的是使用以这种方式构建的 MLFF 运行分子模拟的一般原理。

图示：GEMS 方法概述。（来源：论文）

虽然 MLFF 可以成功地从小分子中学习局部化学相互作用，但需要足够数量的较大片段来学习推广到更大系统所需的远程效应，并相对于从头开始的基本事实实现高预测精度（能量为 0.450 meV/atom，力为 36.704 meV/Å）。

在这里，科学家依赖于最近提出的 SpookyNet 架构，该架构通过将物理驱动的交互项嵌入到 ML 架构中并从参考数据中学习其 参数 来显式地模拟色散和静电。

研究人员注意到 SpookyNet 模型并不是第一个明确模拟远程静电的模型，其他模型也遵循类似的方法。此外，原子核之间短程排斥力的经验项提高了模型对强键畸变的稳健性。

SpookyNet 还包括一种描述非局部电荷转移等效应的机制，而其他 MLFF 通常无法做到这一点。当使用适当的参考数据进行训练时，这些组件共同使模型能够推广到更大的分子。

图示：自上而下和自下而上片段的生成。（来源：论文）

至关重要的是，这使得 GEMS 能够解释合作的远程效应，这对于传统的 FF 来说是困难或不可能的。虽然小片段的大量参考数据主要用于学习短程相互作用的稳健「基线」表示，但额外的较大片段允许 GEMS 还捕获长程相互作用以及不同相互作用尺度之间的相互作用。用同样的方式，也可以囊括溶剂效应（通过明确描述与溶剂分子的相互作用）。

研究证明，GEMS 可以学习从此类片段数据中准确地模拟大规模现象，例如协作偏振效应，从而与从头开始的地面事实实现密切一致。

然而，MLFF 的质量和可靠性应该通过其对实验测量的预测来判断，例如，GEMS 能够定量重现有关不同温度下聚丙氨酸系统螺旋稳定性的实验结果，并正确描述溶剂化的 46 个残基蛋白质（crambin）的太赫兹红外（IR）振动光谱。

图示：使用 GEMS 精确模拟聚丙氨酸系统。（来源：论文）

使用传统的经验 FF 很难实现这一点，传统的经验 FF 不考虑集体多体相互作用，因此产生最多是定性的大规模振动模式，通常会在 25 至 150 cm ⁻¹ 光谱区域内出现峰结构的模糊和振幅的夸大。

GEMS 适用于模型肽和含 8205 个明确水分子（>25,000 个原子）的水溶液中的 46 残基蛋白质 Crambin 的 MD 模拟。与传统的 FF（例如 AMBER99SB-ILDN）相比，GEMS 更接近根据密度泛函理论计算的能量和力。

图示：Cambin 中的半胱氨酸/精氨酸残基。（来源：论文）

研究结果揭示了聚丙氨酸肽折叠途径中以前未知的中间体以及 α-螺旋和 310-螺旋之间的动态平衡。

在溶剂化 Crambin 的模拟中，GEMS 表明蛋白质运动在性质上有所不同，与传统 FF 的计算相比，PES 更平滑，振动更柔和，显示出对比的短时标和长时标动态。

低频振动模式很大程度上决定了蛋白质的自由能；该团队的结果表明，为了充分理解生物分子的动态过程，可能需要从头开始进行精确地计算模拟。

图示：Crambin 在太赫兹时间尺度上的红外光谱。（来源：论文）

结语

GEMS 的未来工作可能包括将其扩展到更大系统和更长时间尺度的模拟，以及可能的扩展包括纳入核量子效应，这些都可能为研究大分子系统的动态提供新的视角。

虽然 GEMS 在计算效率上优于从头算计算，但仍低于传统 FF。此外，GEMS 在评估时通常需要更多的内存，这限制了可模拟的最大系统大小。尽管如此，GEMS 仍然能够在保持从头算精度的同时模拟数千原子系统的几纳秒动态。

使用精确的 MLFF 的另一个优势在于能够获得任意 导数 ，包括化学衍生物。这可能使得针对局部突变优化可观测量成为可能，从而在药物设计和蛋白质工程中发挥重要作用。

图示：实现精确的 量子力学 蛋白质-蛋白质相互作用：ACE2（蓝色）和 SARS-CoV 刺突蛋白 RBD（红色）的气相结合曲线。（来源：论文）

GEMS在模拟蛋白质-蛋白质相互作用方面展现出应用潜力，例如在模拟 ACE2 与 SARS-CoV-1 和 SARS-CoV-2 变体的 RBD 结合时，GEMS 提供了更强的结合能预测，这可能对理解病毒如何与宿主细胞相互作用具有重要意义。

虽然目前GEMS使用的片段是特定于系统的，但未来的发展可能会使其能够覆盖更广泛的系统范围，从而实现具有化学可转移性和尺寸可扩展性的「通用」MLFF，这将进一步推动 GEMS 在多个领域的应用。

论文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adn4397